DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin | Springer for Research & Development

Source : DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin | Springer for Research & Development

La protéine kinase dépendante de l’ADN (ADN-PK) joue un rôle clé dans la réparation des ruptures d’ADN à double brin (DSB) qui sont probablement la forme la plus délétère de dommages à l’ADN. L’inhibition de l’ADN-PK a été considérée comme une approche attrayante pour diminuer la résistance aux DSB d’ADN thérapeutiquement induites. Les rayonnements ionisants (IR) et la doxorubicine, qui induisent des DSB, sont utilisés dans le traitement du cancer du sein. Nous avons déterminé la concentration cellulaire de l’ADN-PK et d’autres kinases activées par DSB: ATM et ATR et l’effet de l’inhibition de l’ADN-PK par NU7441 sur la réparation de l’ADN, le cycle cellulaire et la survie après un traitement par IR ou doxorubicine dans trois lignées de cellules de cancer du sein chez l’homme (MCF-7, MDA-MB-231 et T47D) représentant différents sous-types de cancer du sein. Les cellules T47D ont la plus haute expression d’ADN-PKcs, ATM et ATR et le taux le plus rapide de réparation d’ADN DSB. L’IR a provoqué une augmentation de 10 à 16 fois de l’activité ADN-PK et une induction à deux ou trois fois de l’ATM dans les 3 lignées cellulaires. NU7441 inhibe l’activité ADN-PK induite par IR dans toutes les lignées cellulaires avec des IC50 dans la gamme de 0,17 à 0,25 μM. NU7441 a retardé la réparation de DSB et a considérablement augmenté la sensibilité de toutes les lignées cellulaires à IR (4 à 12 fois) et à la doxorubicine (3 à 13 fois). La plus grande sensibilisation par NU7441 a été observée dans les cellules MDA-MB-231. NU7441 a affecté la distribution du cycle cellulaire dans toutes les lignées cellulaires étudiées; Accumulation croissante de cellules dans la phase G2 / M après dommages à l’ADN. Nos données indiquent que l’ADN-PK pourrait être une cible efficace pour la potentialisation de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans le cancer du sein et suggère que le développement ultérieur des inhibiteurs d’ADN-PK pour une utilisation clinique est justifié.

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