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DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin | Springer for Research & Development

Source : DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin | Springer for Research & Development

La protéine kinase dépendante de l’ADN (ADN-PK) joue un rôle clé dans la réparation des ruptures d’ADN à double brin (DSB) qui sont probablement la forme la plus délétère de dommages à l’ADN. L’inhibition de l’ADN-PK a été considérée comme une approche attrayante pour diminuer la résistance aux DSB d’ADN thérapeutiquement induites. Les rayonnements ionisants (IR) et la doxorubicine, qui induisent des DSB, sont utilisés dans le traitement du cancer du sein. Nous avons déterminé la concentration cellulaire de l’ADN-PK et d’autres kinases activées par DSB: ATM et ATR et l’effet de l’inhibition de l’ADN-PK par NU7441 sur la réparation de l’ADN, le cycle cellulaire et la survie après un traitement par IR ou doxorubicine dans trois lignées de cellules de cancer du sein chez l’homme (MCF-7, MDA-MB-231 et T47D) représentant différents sous-types de cancer du sein. Les cellules T47D ont la plus haute expression d’ADN-PKcs, ATM et ATR et le taux le plus rapide de réparation d’ADN DSB. L’IR a provoqué une augmentation de 10 à 16 fois de l’activité ADN-PK et une induction à deux ou trois fois de l’ATM dans les 3 lignées cellulaires. NU7441 inhibe l’activité ADN-PK induite par IR dans toutes les lignées cellulaires avec des IC50 dans la gamme de 0,17 à 0,25 μM. NU7441 a retardé la réparation de DSB et a considérablement augmenté la sensibilité de toutes les lignées cellulaires à IR (4 à 12 fois) et à la doxorubicine (3 à 13 fois). La plus grande sensibilisation par NU7441 a été observée dans les cellules MDA-MB-231. NU7441 a affecté la distribution du cycle cellulaire dans toutes les lignées cellulaires étudiées; Accumulation croissante de cellules dans la phase G2 / M après dommages à l’ADN. Nos données indiquent que l’ADN-PK pourrait être une cible efficace pour la potentialisation de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans le cancer du sein et suggère que le développement ultérieur des inhibiteurs d’ADN-PK pour une utilisation clinique est justifié.

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Cancer du sein – Cancer du sein : de la vitamine D en complément des traitements?

Le déficit en vitamine D est associé à différentes pathologies, notamment les cancers. La vitamine D peut-elle aider à lutter contre un cancer du sein ? Selon plusieurs études récentes, c’est le cas.

La vitamine D peut être apportée par l’alimentation (poissons gras, huile de foie de morue ou lait enrichi) ou par des compléments alimentaires. Mais la principale source reste le soleil car l’organisme en synthétise grâce aux rayons UVB. Une fois ingérée ou fabriquée par l’organisme, la vitamine D est convertie en une forme active, le calcitriol. Celui-ci se lie au récepteur de la vitamine présent dans les cellules, il entre dans le noyau et contrôle l’expression de nombreux gènes, dont ceux impliqués dans la santé osseuse. La synthèse de vitamine D à partir des UVB n’est efficace qu’entre avril et octobre dans l’hémisphère nord. L’alimentation ne suffit pas à compenser les déficits en hiver, qui sont très courants dans les pays européens.

Lire : Combien de vitamine D prendre en hiver ?

 

La vitamine D améliore la survie des femmes qui ont un cancer du sein

Des chercheurs de l’université de San Diego (La Jolla) ont voulu savoir si de hauts niveaux de vitamine D dans le sang étaient associés à une meilleure survie des patientes ayant un cancer du sein. L’un des auteurs de ces travaux est Cédric Garland, qui, avec son frère, est un des premiers à avoir analysé le lien entre vitamine D et cancer.

Lire : Les frères Garland, pionniers du cancer et de la vitamine D

Les auteurs ont donc recherché des articles sur le lien entre mortalité par cancer du sein et vitamine D dans les bases de données internationales ; ils en ont trouvé 5 qui regroupaient plus de 4.440 femmes avec un cancer du sein. Résultats : il y avait une forte relation entre la concentration de vitamine D dans le sang et la survie des femmes. Les patientes avec de hauts niveaux sanguins de vitamine D (au moins 30 ng/mL) étaient deux fois plus susceptibles de survivre de la maladie que celles qui avaient de bas niveaux (17 ng/mL). C’est pourquoi les auteurs préconisent que la vitamine D complète les traitements contre le cancer du sein.

Comment s’explique le rôle de la vitamine D ? Au niveau moléculaire, les métabolites de la vitamine D activeraient une protéine qui bloque la division des cellules agressives du cancer du sein, ce qui limiterait la croissance de la tumeur. In vitro, les métabolites de la vitamine D agissent sur la différenciation cellulaire, l’apoptose (la mort cellulaire programmée) et l’angiogenèse (la création de nouveaux vaisseaux sanguins alimentant les tumeurs).

Pour appuyer ces résultats, les auteurs rappellent que les taux de décès par cancer sont plus bas dans les régions des Etats-Unis qui reçoivent le plus d’UVB.

Le déficit en vitamine D contribue à l’apparition de métastases

Des chercheurs de l’université de Stanford ont mené des expériences pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la vitamine D sur les cellules cancéreuses. 10 souris ont été nourries avec un régime sans vitamine D pendant 10 semaines et 10 avec des doses normales de vitamine.

Les souris avec un régime pauvre en vitamine D ont développé des tumeurs palpables environ sept jours plus tôt que les autres ; au bout de six jours de croissance, ces tumeurs étaient d’une taille significativement plus importante que celles des animaux qui avaient des niveaux normaux de vitamine D. Les chercheurs ont trouvé que la vitamine D limite l’expression d’un gène (ID1) qui accélère la croissance du cancer du sein. Les tumeurs du sein dans des souris de laboratoire ayant un déficit en vitamine D risquent plus de faire des métastases que celles de souris ayant des niveaux corrects de vitamine D. Cette recherche met en lumière un lien direct entre les niveaux de vitamine D dans le sang et l’expression du gène ID1, associé aux métastases du cancer du sein.

Les chercheurs ont aussi comparé les niveaux de vitamine D circulante chez 34 patientes  avec le niveau d’ID1 des cellules tumorales retirées par chirurgie au cours du traitement : les femmes qui avaient de bas niveaux de vitamine D exprimaient plus ID1 dans les tissus tumoraux que les femmes avec des niveaux élevés de vitamine D.

« Notre étude montre qu’une carence en vitamine D, ou une incapacité des cellules tumorales à répondre de façon appropriée à la présence de la vitamine D, est suffisante pour stimuler les cellules cancéreuses non métastatiques à devenir métastatiques, » a expliqué Brian Feldman, auteur de ces travaux. Le déficit en vitamine D favorise donc les métastases du cancer du sein car la voie de signalisation de la vitamine D inhibe l’expression du gène lD1 qui favorise la progression de la tumeur.

Plus de risques de décès par cancer avec un déficit en vitamine D

Une étude conduite à l’Université de Copenhague (Danemark) montre que le manque de vitamine D dans le sang conduit à un risque de mortalité accru. L’étude a inclus 95.766 Danois suivis pendant des périodes allant de 5,8 années à 19,1 années. Les chercheurs ont identifié les individus ayant des variants génétiques qui affectent le taux de vitamine D (DHCR7 et CYP2R1), et les taux de vitamine D sanguins ont été mesurés sur 35.334 participants. A la fin de la période de suivi, en 2013, 10.349 personnes étaient décédées.

Dans cette étude, les chercheurs considèrent un taux bas de vitamine D lorsqu’il est inférieur de 20 nmol/L (8 ng/mL) à la normale. Au Danemark, on conseille d’avoir un taux de vitamine D de 50 nmol/L (20 ng/mL).

Résultats : chaque augmentation du score génétique DHCR7/CYP2R1 était associé à une baisse de 1,9 nmol/L de la vitamine D plasmatique et une augmentation de la mortalité par cancer et toutes causes, mais pas de la mortalité cardiovasculaire. D’une manière générale, une baisse d’origine génétique de 20 nmol/L de la vitamine D plasmatique se traduisait par une augmentation de 30 % de la mortalité toutes causes, et de plus de 40 % de la mortalité par cancer.

Conclusion de ces trois études : ne pas manquer de vitamine D est important en cas de cancer du sein, pour freiner la progression de la maladie et améliorer la survie. Et selon de nombreuses études, cette vitamine est importante en prévention aussi.

Pour en savoir plus sur la vitamine D, lire Vitamine D, mode d’emploi  du Dr Brigitte Houssin (lire un extrait ICI >>)

Sources

Mohr SB, Gorham ED, Kim J, Hofflich H, Garland CF. Meta-analysis of Vitamin D Sufficiency for Improving Survival of Patients with Breast Cancer. Anticancer Res. 2014 Mar;34(3):1163-6.

Williams JD, Aggarwal A, Swami S, Krishnan AV, Ji L, Albertelli MA, Feldman BJ. Tumor Autonomous Effects of Vitamin D Deficiency Promote Breast Cancer Metastasis. Endocrinology. 2016 Apr;157(4):1341-7. doi: 10.1210/en.2015-2036.

S. Afzal, P. Brondum-Jacobsen, S. E. Bojesen, B. G. Nordestgaard. Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts. BMJ, 2014; 349 (nov18 2): g6330 DOI: 10.1136/bmj.g6330

Source : Cancer du sein – Cancer du sein : de la vitamine D en complément des traitements?

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Cancer du sein – La pêche

Un mélange de composés phénoliques extraits de pêches inhibe les métastases du cancer du sein chez la souris Rafraîchissante en été peu calorique la pêche aurait aussi des propriétés anticancéreuses

d’après des expériences réalisées au centre de recherche A&M AgriLife (Texas), des extraits de pêche inhibent les métastases du cancer du sein chez des souris.

Cette étude paraît dans Journal of Nutritional Biochemistry.

 Différentes molécules végétales ont montré leur efficacité pour tuer des cellules cancéreuses du sein.

Lire : Un super-cocktail de 6 molécules végétales détruit des cellules cancéreuses du sein

Dans cet article, les chercheurs ont étudié les effets de polyphénols de la pêche jaune Prunus persica, de la variété Rich Lady, sur la croissance tumorale et les métastases de cellules de cancer du sein. Pour cela, ils ont greffé sous la peau de souris des cellules de cancer du sein particulièrement agressives : les MDA-MB-435. Ils ont étudié l’expression d’un gène marqueur dans les poumons pour suivre les métastases.

Les chercheurs ont ainsi montré que la croissance tumorale et les métastases du poumon étaient inhibées par les polyphénols de la pêche avec des doses de 0,8 à 1,6 mg par jour. Pour un femme adulte de 60 kg, ceci correspondrait à une dose de 370,6 mg/jour, ce qui serait fourni par 2 à 3 pêches par jour.

Du point de vue moléculaire, l’effet inhibiteur des polyphénols de la pêche serait dû à l’inhibition de l’expression des gènes des métalloprotéases (MMP), des enzymes induites dans un contexte tumoral. La modulation de l’expression des gènes MMP-2, MMP-3 et MMP-13 serait une cible de l’activité anti-métastatique des polyphénols de la pêche.

Pour Luis Cisneros-Zevallos, auteur de cette étude, « En général, la pêche a des composés chimiques qui sont responsables de la mort des cellules cancéreuses sans affecter les cellules normales, comme nous l’avons montré précédemment, et maintenant nous voyons que ce mélange de composés peut inhiber les métastases. Nous sommes enthousiastes à l’idée que peut-être en consommant seulement 2 à 3 pêches par jour nous pouvons obtenir des effets similaires chez les humains. » La prochaine étape sera donc de confirmer ces résultats grâce à des essais cliniques.

Lire : Les atouts santé de la pêche

Source

Giuliana Noratto, Weston Porter, David Byrne, Luis Cisneros-Zevallos. Polyphenolics from peach (Prunus persica var. Rich Lady) inhibit tumor growth and metastasis of MDA-MB-435 breast cancer cells in vivo. The Journal of nutritional biochemistry. 20 March 2014. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2014.03.001

 

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Cancer du sein – Cancer du sein : la vitamine D améliorerait la survie

La vitamine D permettrait de prévenir de nombreuses maladies chroniques, comme des cancers ; d’après une méta-analyse parue dans Anticancer Research, elle donnerait aussi de meilleures chances de survie aux femmes atteintes par un cancer du sein.La vitamine D est produite naturellement par l’organisme lorsqu’il est exposé à la lumière du soleil, et plus précisément aux UVB. Les sources alimentaires de vitamine D sont peu nombreuses : il s’agit des poissons gras, des huiles de foie de poisson ou du lait enrichi. La vitamine D existe aussi sous forme de compléments alimentaires.Lire notre dossier sur la vitamine D. Dans ce nouvel article, des chercheurs de l’université de San Diego (La Jolla) ont voulu savoir si de hauts niveaux de vitamine D dans le sang étaient associés à une meilleure survie des patientes ayant un cancer du sein.

L’un des auteurs de ces travaux est Cédric Garland, qui, avec son frère, est un des premiers à avoir analysé le lien entre vitamine D et cancer.

Lire : Les frères Garland, pionniers du cancer et de la vitamine D

Les auteurs ont donc recherché des articles sur le lien entre mortalité par cancer du sein et vitamine D dans les bases de données internationales ; ils en ont trouvé 5 qui représentaient plus de 4 440 femmes avec un cancer du sein.

Les niveaux sanguins de vitamine D ont été relevés.

Résultats : il y avait une forte relation entre la concentration de vitamine D dans le sang et la survie des femmes.

Les patientes avec de hauts niveaux sanguins de vitamine D (au moins 30 ng/mL) étaient deux fois plus susceptibles de survivre de la maladie que celles qui avaient de bas niveaux (17 ng/mL).

C’est pourquoi les auteurs préconisent que la vitamine D complète les traitements contre le cancer du sein.

D’après Cédric Garland, « il n’y a pas de raison convaincante d’attendre de nouvelles études pour incorporer des compléments de vitamine D dans les traitements standard puisqu’il a déjà été établi que le taux de vitamine D optimal était supérieur à 30 ng/mL ».

Pour ces chercheurs, le taux de vitamine D des patientes ayant un cancer du sein devrait être régulièrement évalué et relevé si nécessaire grâce à des compléments alimentaires, afin de se situer dans la fourchette de 30 à 80 ng/mL.

Le niveau recommandé de vitamine D étant par ailleurs toujours sujet à débat.Lire l’interview de Reinhold Vieth sur les niveaux de vitamine D recommandés

Comment s’explique le rôle de la vitamine D ? Au niveau moléculaire, les métabolites de la vitamine D activeraient une protéine qui bloque la division des cellules agressives du cancer du sein, ce qui limiterait la croissance de la tumeur. In vitro, les métabolites de la vitamine D agissent sur la différenciation cellulaire, l’apoptose (la mort cellulaire programmée) et l’angiogenèse (la création de nouveaux vaisseaux sanguins alimentant les tumeurs).

Pour appuyer ces résultats, les auteurs rappellent que les taux de décès par cancer sont plus bas dans les régions des Etats-Unis qui reçoivent le plus d’UVB.  

Source Mohr SB, Gorham ED, Kim J, Hofflich H, Garland CF. Meta-analysis of Vitamin D Sufficiency for Improving Survival of Patients with Breast Cancer. Anticancer Res. 2014 Mar;34(3):1163-6.

Source : Cancer du sein – Cancer du sein : la vitamine D améliorerait la survie